Antazida in der Selbstmedikation
Nicht nur Säureneutralisation: Breites Wirkspektrum der Antazida

Die Annahme, antazid wirksame Substanzen wie aluminium- und magnesiumhydroxidhaltige Antazida würden alleine Säure neutralisierend wirken, ist heute widerlegt. Neben der lange bekannten Reaktion mit der Magensäure binden solche Antazida nämlich auch Gallensäuren und Lysolezithin, stärken die defensiven Schutzmechanismen der Mukosa und fördern zudem Heilungsvorgänge peptischer Mukosaläsionen. Aluminium- und magnesiumhaltige Antazida sind wegen dieser vielfältigen therapeutischen Effekte und wegen ihres ausgesprochen guten Sicherheitsprofils für die Selbstmedikation bei Magenbeschwerden sehr gut geeignet. Dies zeigt sich in der auch nach Einführung von H₂-Blockern, Protonenpumpeninhibitoren oder Prostaglandinanaloga ungebrochen hohen Akzeptanz solcher wirksamen und sicheren Antazida bei Ärzten, Apothekern und Magenpatienten.

Säureneutralisation - noch wichtigstes Therapieprinzip

Die Neutralisation der Magensäure bleibt dennoch vorläufig das wichtigste Therapieprinzip der Antazida. Allerdings handelt es sich dabei um keine Neutralisation im streng chemischen Sinne, da kein pH von 7.0 angestrebt wird sondern ein therapeutisch optimaler Wert zwischen 3 und 5. Antazida vermögen den pH-Wert sowohl postprandial zu senken als auch die über Nacht vermehrt gebildete Magensäure durch chemische Reaktion zu neutralisieren.

Als wichtigstes Kriterium gilt hierbei die Säureneutralisationskapazität (SNK). Allerdings erlauben die statischen Methoden nach Arzneibuch nur eine grobe Einschätzung der SNK unter realen Bedingungen. Besser sind die zahlreichen dynamischen Methoden, die die physiologischen Verhältnisse im Gastrointestinaltrakt (z. B. Säuresekretion, Magenentleerung, Nahrungsaufnahme, etc.) zu simulieren versuchen. Zudem erlauben Prüfverfahren wie der Rosett-Rice-Test auch Angaben über die Wirkdauer eines Antazidums, was für die klinische Wirksamkeit entscheidender sein kann als die Angabe der SNK allein.

Allerdings ist mit keinem in vitro-Verfahren zu prüfen, ob eine bestimmte Antazidumdosis eine spezielle, nicht nur infolge der Säureneutralisation zu Stande gekommene therapeutische Wirkung ausübt. Und diese Rolle der Neutralisation bei der Heilung von Beschwerden im oberen Gastrointestinaltrakt wird heute zunehmend in Frage gestellt. Eine fällige Neubewertung der Antazida begründet sich vor allem in Forschungsergebnissen, die aufzeigen, dass Antazida und H₂-Blocker offensichtlich an ganz unterschiedlichen Punkten der Ulkuspathogenese eingreifen. Beispiel: Therapeutisch äquipotente Dosierungen beider Medikamente zeigen z. B. äußerst unterschiedliche 24-Stunden-Verläufe des intragastralen pH-Wertes; 2x400 mg Cimetidin reduziert die Magenazidität weitaus stärker als 4 Antazidatabletten/Tag, die nur einen moderaten Einfluss auf den pH-Wert haben. Auch Untersuchungen mit dem antaziden Aluminiumsalz Sucralfat mit deutlich geringerer Säureneutralisationskapazität als Al-Hydroxid zeigen deutlich, dass ein vergleichbarer Ulkusheilender Effekt wie unter der Gabe von Al(OH)₃ auftritt. Die Säureneutralisation bzw. Anhebung des pH-Wertes ist also tatsächlich weitaus weniger wichtig für die klinische Heilung als andere Effekte von Aluminiumsalzen auf die Schleimhaut von Magen und Duodenum. Dies bestätigt sich übrigens auch in der Beobachtung, dass Antazida ein Ulkus ventrikuli oder duodeni auch bei Patienten mit normaler Säuremenge heilen. Das Schwarz’sche Dictum "Ohne Säure kein Ulkus" beschreibt also nur einen Teil der Pathogenese von so genannten peptischen Läsionen.

Klinische Wirksamkeit bei allen häufigen "Magen-Indikationen"

Klinische Prüfungen mit Antazida sind und bleiben das beste Mittel, die therapeutische Effektivität nachzuweisen. Dies ist, besonders seit Einführung der H₂-Blocker, in großem Maße gelungen. So fördern z. B. aluminumhydroxidhaltige Antazida, wie zahlreiche Vergleichsuntersuchungen mit Plazebo oder H₂-Blockern gezeigt haben, in signifikantem Umfang die Heilung von Duodenalulzera. Ähnliches gilt für das Magengeschwür; allerdings liegen bei dieser Indikation weniger Studien vor, die die Überlegenheit von Antazida nachweisen. Die verwendeten Dosierungen (4 Tabletten/Tag) hatten bei Ulkus duodeni den gleichen Effekt auf die Ulkusheilung und die Symptomenverbesserung wie eine Standarddosis Cimetidin (2x400mg/Tag). Oft unbeachtet: Auch bei der Ulkus-Rezidivprophylaxe zeigen sich aluminiumhaltige Antazida genauso effektiv wie niedrig dosiertes Cimetidin. Doch Antazida sind nicht nur beim Ulkus wirksam, sondern auch bei Refluxösophagitis, Gastritis, Reizmagen, Non-Ulcer-Dyspepsie oder Magenbeschwerden nach Diätfehlern, Medikamenten, Alkohol- oder Nikotinabusus.

* probatorisch bis zur Durchführung einer Endoskopie

Antazida auch gegen Noxen wie Pepsin, Gallensäuren oder Lysolezithin wirksam

Antazida, vor allem die Al(OH)₃-haltigen, adsorbieren sowohl Pepsin als auch die durch den duodenogastralen Reflux in den Magen gelangten cytotoxischen Gallensäuren und Lysolezithin. Weiterhin führt die durch Antazida bewirkte pH-Anhebung zu einer Minderung der peptischen Aktivität, unter Umständen sogar zur partiellen Inaktivierung des Pepsin. Antazida können die Pepsinaktivität des Magensaftes durch Veränderung des pH-Wertes (indirekt) beeinflussen. Ob Antazida eine direkte, pH-unabhängige antipeptische Wirkung haben, wie behauptet wird, ist unklar. Sicher ist allerdings, dass kolloidales Al-Hydroxid im pH-Bereich zwischen 3 und 6 Pepsin adsorbieren und ausfällen kann. Bei pH-Abfall unter 3 wird dieses Pepsin wieder freigesetzt. Die mittels H₂-Blockern und anderen Substanzen erzielten pH-Werte über 6 inaktivieren Pepsin hingegen irreversibel (solche pH-Werte verhindern übrigens auch den wichtigen Eiweißverdauungsschritt der Proteindenaturierung).

Auch die schädigenden Einflüsse von Gallensäuren und Lysolezithin auf die Mukosa von Magen und Zwölffingerdarm wird durch einen pH-Anstieg verringert. Hierbei ionisieren die Gallensäuren zunehmend, werden dadurch weniger mukosaschädigend und binden verstärkt an Antazida. Es resultiert bei Al- und Mg-Hydroxidhaltigen Antazidasuspensionen wie Maaloxan eine bevorzugte Bindung von stark schädigenden Gallensäuren, wie z. B. Glykochenodesoxycholsäure oder Taurochenodesoxycholsäure. Die Bindung ist übrigens reversibel, denn nach weiterem pH-Anstieg - im Darm - werden die Gallensäuren wieder freigesetzt und stehen der Fettverdauung zur Verfügung. Eine Störung der Fettverdauung ist also nicht zu befürchten.

Mechanische Mukosaprotektion - ein Mythos?

Die mukosaprotektiven Eigenschaften aluminium- und magnesiumhydroxidhaltiger Antazida tragen zu einer Stärkung der defensiven schleimhautschützenden Mechanismen bei. Diese Protektion der Magenschleimhaut vor endogenen und exogenen Noxen ist weitgehend von dem Gehalt an Al(OH)₃ abhängig. Ein Mechanismus, über den dies abläuft, ist die Steigerung der Mukusproduktion. Da in die Schleimstruktur endogen gebildete Bikarbonationen eingelagert sind, verstärkt sich hierdurch der körpereigene Schutz vor Säureeinwirkung. Unklar ist, ob Al(OH)₃ selbst die Bikarbonatproduktion der Mukosazellen anregt und so indirekt den Säureschutz verbessert. Nicht konsistent sind die endoskopischen Befunde zur Bildung eines Antazidumfilmes, der sich schützend z. B. über den Ulkuskrater legt, wie dies bei Sucralfat der Fall ist. Zwar adhäriert Al(OH)₃ an Läsionen und bietet dann auch mechanischen Schutz, doch ist dies bei endoskopischer Kontrolle nur bei einem Teil der Patienten der Fall.

Aktiver Schleimhautschutz durch Al(OH)₃

Weitaus größeres Interesse finden heute Effekte von Al(OH)₃ auf die Bildung von EGF (epidermal growth factor), BFGF (basic fibroblast growth factor) oder die Synthese und Freisetzung von Prostaglandin und Phospholipiden, wie folgende Untersuchung zeigt: In einem Ulkustiermodell wurde randomisiert mit Plazebo, Antazidum (Maaloxan), Protonenpumpeninhibitor (Omeprazol) oder einer Antazidum-Omeprazol-Kombination behandelt. Die Ulkusgröße sowie die Heilungsgeschwindigkeit wurden hochstandardisiert erfasst. Sowohl Antazidum, Omeprazol als auch die Kombination beider Medikamente beschleunigte die frühe Ulkusheilung zwischen Tag 3 und 8 signifikant gegenüber Plazebo. Omeprazol führte zudem signifikant schneller als das Antazidum zu einer Ausheilung; die Kombination brachte keinen weiteren Zugewinn. Dies entspricht den Ergebnissen zahlreicher klinischer Therapiestudien. Aber: Die quantitative histologische Analyse zeigte im Ulkusrand Antazidabehandelter Tiere signifikant mehr proliferierende Zellen als bei omeprazol- oder kombinationsbehandelten Tieren (physiologischerweise entdifferenzieren und proliferieren Mukosazellen im Ulkusrand, um anschließend das Granulationsgewebe des Ulkus neu zu "besiedeln" und es zu re-epithelialisieren. Immunfärbungen erlaubten dabei eine hoch genaue Identifizierung zwischen normaler und neu gebildeter Mukosa). Zusätzlich zeigte sich, dass der Ulkusrand in der Antazidumgruppe signifikant höher als bei den plazebobehandelten und signifikant niedriger in der Omeprazolgruppe war. Grund: Die Zahl proliferierender Epithelzellen war unter der Gabe des aluminiumhaltigen Antazidums ausgeprägt höher. Schließlich war nachzuweisen, dass unter Antazida signifikant mehr mukosales Drüsengewebe im Verhältnis zu Bindegewebe gebildet wird als unter Omeprazol oder Plazebo. Dies weist darauf hin, dass aluminiumhaltige Antazida trophische Effekte auch auf Drüsengewebe in Ulkusnarben haben. Wahrscheinlich, weil sie die Proliferation durch verstärkte Expression von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren fördern.

Eine weitere Ursache für die verbesserte Heilung von Ulkusnarbengewebe ist die Förderung der Angiogenese in Ulkusgewebe durch aluminiumhaltige Antazida. Dieser Effekt wird vermutlich durch den endogenen basic fibroblast growth factor vermittelt, der bei exogener Applikation den gleichen positiven Effekt auf die Angiogenese aufweist. Eine verbesserte Durchblutung ist für eine optimierte Reparation von Granulationsgewebe von großem Vorteil. Aluminiumhaltige Antazida fördern somit die Ulkusheilung über trophische Effekte sowohl auf die Epithelzellen als auch auf die Angiogenese. Die Untersuchungen konnten zudem zeigen, dass sich die trophischen Effekte des verwendeten Antazidums nur in saurem Milieu voll ausbilden, unter starker Anhebung des pH-Wertes aber nicht. Dieser Effekt ist bereits von anderen Cytoprotektionsstudien bekannt: Im sauren Milieu wirken Antazida vielfach stärker zytoprotektiv als im neutralen oder basischen Milieu.

Aluminiumhaltige Antazida vermögen zudem die Prostaglandinsynthese und Freisetzung aus Makrophagen und Belegzellen sowohl ins Magenlumen als auch in die mukosale Blutbahn zu steigern. Prostaglandine aber, wie nicht zuletzt die guten Therapieergebnisse mit Prostaglandinanaloga zeigen, haben eine ausgeprägt zytoprotektive Wirkung. Unklar ist, auf welche Weise Al(OH)₃ diesen Effekt vermittelt. Klar wird allerdings, warum z. B. eine niedrig dosierte Antazidabehandlung bei nur geringer Säureneutralisation - als Schutz vor Streßulkus oder zur Rezidivprophylaxe - überhaupt Effekte haben kann. Es ist zu vermuten, dass in nächster Zeit weitere heilungsfördernde Effekt von aluminiumhaltigen Antazida (wie z. B. die bereits bekannte Hemmung der Ureaseaktivität von Helicobacter pylori) zu finden sein werden. Trotz der pharmakologisch befriedigenden spezifischen Effekte moderner säurehemmender Pharmaka wird den Antazida weiterhin einer der wichtigsten Plätze in der Basistherapie von Magenerkrankungen erhalten bleiben.