Antazida in der Selbstmedikation
Aus der Forschung: Aluminiumhaltige Antazida lassen Ulkus besser heilen

Millionen Menschen leiden an peptischen Störungen des oberen Verdauungstraktes. Kausal hängt das eng mit der Lebensweise in der westlichen Welt zusammen, auch wenn dies selten Eingang in die Therapie findet. Aus psychosomatischer Sicht ist dies bedauerlich, weil hiermit - gerade bei den chronischen peptischen Erkrankungen, also auch bei den Ulzera ventrikuli et duodeni - die Chance einer dauerhaften Heilung vertan wird. Ist der Schaden erst angerichtet, sprich ein Ulkus entstanden, bleibt nur noch die Förderung einer mehr oder weniger optimalen Defektheilung. Allein die Entfernung des pathogenetischen Faktors Säure aber führt nicht, so machen modernste Untersuchungen deutlich, zu einer optimalen Verheilung säure- und pepsinbedingter Schäden von Ösophagus, Magen oder Zwölffingerdarm (peptische Läsionen).

Entsprechend unserer schnelllebigen Zeit verlangen Patienten und vor allem Ärzte, dass die Beschwerden und Läsionen peptischer Erkrankungen so schnell wie möglich beseitigt werden sollen. Das ist heute mit intensiver medikamentöser Blockade der Säurebildung und -Freisetzung möglich. Über die Nebenwirkungen solch forcierten Vorgehens wird noch heftig diskutiert; das Ruhen der Zulassung für Omeprazol i.v. bis zur Klärung neuer Nebenwirkungsmeldungen ist nur ein Anzeichen hierfür. Weitere Fragwürdigkeiten bezüglich rascher Ulkus-Heilungserfolge mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) stellte die Arbeitsgruppe um A. Schmassmann (Bern, Irvine/USA) [1] vor: Die Ulkusheilung unter Antazidamonotherapie wurde hinsichtlich der getesteten Kriterien als qualitativ besser als unter PPI-Therapie bewertet. Dies könnte, so die Meinung der Forscher, entscheidende Auswirkungen auch auf die Ulkus-Rezidivquote haben.

Verbesserte Wiederherstellung von Drüsengewebe

Einer der Ausgangsbefunde der tierexperimentellen Untersuchung sind Studienergebnisse, die zeigen, dass Antazida eigenartigerweise auch in Dosierungen Ulkus heilende Wirkungen zeigen, die deutlich unter der, normalerweise für notwendig erachteten Säureneutralisationskapazität eines Antazidums liegen [2]. Andere Studien legten den Verdacht nahe, dass ein - endoskopisch - geheilt erscheinendes Ulkus auch noch lange nach der "Heilung" histologische und ultrastrukturelle Abnormalitäten aufweist [3]. Zahlreiche Histologen-Arbeitsgruppen interpretierten diese Veränderungen als "krankes Gewebe"; Endoskopiker unterscheiden zwischen roter (gut vaskularisiert) und weißer (schlechter vaskularisiert) Narbe, die mittlerweile selbst mithilfe von Ultraschall zu differenzieren sind. Da Ulkusrezidive gerne und häufig an gleicher Stelle wie beim ersten Mal auftreten, wurde schließlich die Hypothese aufgestellt, dass eine schlechtere Ulkus-Heilungsqualität für gehäufte Rezidive verantwortlich ist. Amerikanische Pilotstudien zeigten bereits vor zwei Jahren, dass aluminium- und magnesiumhydroxidhaltige Antazida (Maaloxan) z. B. zu einer verbesserten Wiederherstellung glandulärer Strukturen im Bereich von Ulkusnarben führen, als ein bekannter Protonenpumpeninhibitor [4]. Ursache soll die gegenüber Antazida beschleunigte Ulkusheilung unter dem Protonenpumpenblocker sein.

Standardisiert wurde bei den Versuchstieren ein kryogenes Ulkus gesetzt, da hierbei die Ulkusheilung unabhängig von der Ulkusentstehung und vergleichbar zum Menschen abläuft. Anschließend wurden die Tiere randomisiert in vier Versuchsgruppen aufgeteilt: Eine Plazebogruppe und drei Verumgruppen (Antazidum, PPI oder Antazidum-PPI-Kombination). Ein Tag nach dem Setzen des Ulkus wurde mit der Behandlung begonnen - jeweils eine Hälfte sieben, resp. 14 Tage lang. Die Ulkusgröße sowie die Heilungsgeschwindigkeit wurden hochstandardisiert mittels eines, über eine implantierte Kanüle einführbaren Videoendoskops mit Computerhilfe erfasst. Sowohl Antazidum, PPI als auch die Kombination beider Medikamente beschleunigte die videoendoskopisch festgestellte frühe Ulkusheilung zwischen Tag 3 und 8 signifikant gegenüber Plazebo. Der PPI führte zudem signifikant schneller als das Antazidum zu einer Ausheilung; die Kombination brachte keinen weiteren Zugewinn. Dies entspricht den Ergebnissen zahlreicher Therapiestudien. Die späteren histologischen Befunde zur Ulkusgröße korrelierten eng mit diesen Ergebnissen.

Trophische Effekte von aluminiumhaltigen Antazida bei der Ulkusheilung

Systemisch-toxische Aluminium-Serumspiegel durch Antazida werden bei Nierengesunden nicht erreicht.

Die weitere histologische Analyse zeigte im Ulkusrand Antazidabehandelter Tiere signifikant mehr proliferierende Zellen als bei PPI- oder kombinationsbehandelten Tiere. Physiologischerweise entdifferenzieren und proliferieren Mukosazellen im Ulkusrand, um anschließend das Granulationsgewebe des Ulkus neu zu "besiedeln" und es zu re-epithelialisieren. Immunfärbungen erlaubten dabei eine hoch genaue Identifizierung zwischen normaler und neu gebildeter Mukosa. Zusätzlich zeigte sich, die Zahl proliferierender Epithelzellen unter der Gabe aluminiumhaltiger Antazida signifikant höher als bei der Vergleichsmedikation. Schließlich konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass unter Antazida signifikant auch mehr Magenschleimhaut-Drüsengewebe im Verhältnis zu Bindegewebe gebildet wird als unter PPI-Gabe oder Plazebo. Dies deutet darauf hin, dass aluminiumhaltige Antazida wachstumsfördernde Effekte auf Drüsengewebe in Ulkusnarben haben; wahrscheinlich durch verstärkte Expression von Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren. Diese Befunde decken sich mit den Erkenntnissen zu mukosaprotekiven Wirkungen von Antazida: Auch diese sind nur bei aluminiumhaltigen Antazida zu registrieren und zudem vom Aluminiumgehalt abhängig [5].

Eine weitere Ursache für die verbesserte Heilung von Ulkusnarbengewebe ist die experimentell nachgewiesene Förderung der Blutgefäßneubildung in Ulkusgewebe durch aluminiumhaltige Antazida. Dieser Effekt könnte durch den endogenen basic fibroblast growth factor vermittelt werden, der bei exogener Gabe den gleichen positiven Effekt auf die Angiogenese aufweist. Eine verbesserte Durchblutung ist für eine optimierte Reparation von Granulationsgewebe unbestreitbar von Vorteil. Aluminiumhaltige Antazida fördern somit die Ulkusheilung über trophische Effekte sowohl auf die Epithelzellen, das Drüsengewebe und die Gefäßzellen im Magen.

Die PPI-vermittelte beschleunigte Ulkusheilung ist hingegen nicht durch Vermehrung der Epithelzellen im Ulkusrand, sondern durch eine beschleunigte Wanderung in Richtung des Granulationsgewebes zu erklären. Es bleibt abzuwarten, ob hierbei eine Ausreifung der unreifen Ulkusnarbe (remodelling) stattfindet - auch und vor allem natürlich beim Menschen. Der nahezu fehlende wachstumsfördernde Effekt der Kombinationstherapie (PPI und Antazida) deutet darauf hin, dass sich die trophischen Effekte nur im noch sauren Milieu voll entfalten können. Auch dieser Effekt ist bereits aus verschiedenen Untersuchungen der mukosaprotektiven Wirkung von Antazida bekannt: Im sauren Milieu sind Antazida vielfach stärker zytoprotektiv als im neutralen oder basischen Milieu.

Mukosaprotektion durch Steigerung der Prostaglandinsynthese

Ob aluminiumhaltige Antazida auch beim Menschen zu einer verbesserten Qualität der Ulkusheilung führen, sollte nun in weiteren Untersuchungen geprüft werden. Weitaus wichtiger erscheint allerdings die Klärung der Frage, ob die verbesserte Qualität der Ulkusnarbe in Hinsicht auf die Rezidivrate des Ulkus tatsächlich klinisch relevant ist. Klinisch relevant ist jedoch die sichere Erkenntnis, dass aluminiumhaltige Antazida neben der Magensäure auch toxische Gallensäuren und Pepsin binden können und zudem mukosaprotektive Effekte haben. Letztere werden vermutlich über eine Steigerung der mukosalen Prostaglandinsynthese [6] sowie die Steigerung der Bikarbonatfreisetzung der Magenschleimhautzellen [7] vermittelt. Besonders die Beeinflussung der Prostaglandinsynthese wird durch die klinisch beobachtbaren Veränderungen unter starkem Streßeinfluß sowie der Therapie mit NSAR gestützt: Es kommt zu einer Abnahme der lokalen Durchblutung, einer Reduktion der Mukus- und Bikarbonatproduktion, einer Abnahme der Zellteilungsrate und -regeneration und zudem zu einer Steigerung der Säureproduktion. Folge ist in vielen Fällen ein Ulkus, wie z. B. bei stark belasteten Intensiv- oder vielen Rheumapatienten. Da aluminiumhaltige Antazida jeder dieser Veränderungen auch in Dosierungen, die unter den Notwendigkeiten einer effektiven Säureneutralisation liegen, entgegenwirken, ist die Stimulation der lokalen Prostaglandinsynthese durch dieses Metallsalz wahrscheinlich.

Angst vor Aluminium - jetzt keine Karotten mehr?

Der Aluminiumgehalt moderner Antazida, so zeigen Befragungen unter Ärzten [8], wird als problematisch eingeschätzt, vor allem wegen der befürchteten Anreicherungen des Metalls in Knochen und Körpergeweben, wie sie bei Dialysepatienten zu beobachten sind. "Tatsache ist jedoch, dass die Angst vor toxischen Nebenwirkungen bei der Verordnung von aluminiumhaltigen Antazida ungerechtfertigt ist", betont Prof. Dr. K.-Fr. Sewing von der medizinischen Hochschule Hannover [9], "sofern es sich um nierengesunde Patienten handelt". Grund: Bei oraler Al-Applikation ist die enterale Resorption von Aluminium äußerst gering, etwaige Serumspiegelerhöhungen werden zudem umgehend durch renale Mehrausscheidung wieder korrigiert. Aluminium-magnesiumhaltige Antazida sind deswegen, so Sewing, bei Nierengesunden mit dyspeptischen Beschwerden sichere und verträgliche Arzneimittel. Oft wird vergessen, dass auch zahlreiche Nahrungsmittel mehr oder weniger viel Aluminium enthalten. Einen besonders hohen Gehalt haben z. B. Karotten (2000-3000 mg/kg Feuchtgewicht), aber auch andere Gemüse, Früchte und Getreide. Eine normale Ernährung führt zu Aluminium-Plasmaspiegeln, die bis 10 µg/l erreichen können. D.h., es wird nur sehr wenig Aluminium resorbiert (<< 1%) bzw. das aufgenommene Al sehr rasch wieder ausgeschieden. Dies gilt auch bei oraler Applikation von Al-haltigen Antazida: Nur in Einzelfällen, so Sewing, kommt es zu einem Anstieg der Serumwerte auf 15-20 µg/l. Aber selbst dieser Wert liegt an der unteren Grenze der Normwerte von 30-100 µg/l (EG-Richtlinie [10]); systemisch-toxische Serumwerte liegen bei einem Vielfachen von 100 µg/l Aluminium.

Bei Nierengesunden sind aluminium- und magnesiumhaltige Antazida eine sichere Therapie

Dass dies der Realität entspricht, wurde erst kürzlich wieder in einer Studie an gesunden Kontrollpersonen [11] nachgewiesen: Alle gesunden, erwachsenen Probanden nahmen nach einer 8-tägigen Vorbeobachtungsphase für 21 Tage eine antazide Aluminium-Magnesiumhydroxidsuspension (Maaloxan) in Standarddosierung (4x 10ml Suspension/Tag nach den drei Mahlzeiten bzw. vor dem Zubettgehen). Da alle Probanden während des Studienzeitraumes hospitalisiert waren und sich unter ständiger medizinischer Überwachung befanden, konnte eine aluminiumarme Standarddiät verordnet werden. Zudem waren weder Alkohol, Xanthin-enthaltende Getränke noch Früchte erlaubt. Die regelmäßige Bestimmung der Aluminium- und Magnesiumkonzentrationen sowie anderer Elektrolyte während des Studienzeitraumes zeigte zwar große interindividuelle Schwankungen bei der renalen Elimination. Deutliche Einflüsse der Antazidumbehandlung auf die gemessenen Parameter im Serum waren jedoch nicht feststellbar. Eine weitere Studie zu diesem Thema untersuchte die Kinetik der Aluminiumabsorption sowohl bei Gesunden wie bei Patienten mit Ulkus duodeni [12]. Es zeigte sich, dass 30 Minuten nach Einnahme einer üblichen Dosis eines aluminiumhaltigen Antazidums Spitzenserumwerte von max. 54,5 µg/l Aluminium zu messen waren. Drei Stunden nach der Einnahme waren die Serumspiegel wieder auf ihre Ausgangswerte von 6,8 µg/l zurückgegangen. Lediglich die Aluminium-Urinkonzentrationen stiegen parallel zur Dosis der eingenommenen Antazida an. Angesichts der raschen Absorption und Exkretion von Aluminium sehen die Autoren keine Gefahr von Aluminiumeinlagerung in Körpergeweben oder neurologische Komplikationen, sofern die Nierenfunktion normal ist. Kontraindiziert ist deswegen ein Therapie mit aluminiumhaltigen Antazida nur dann, wenn bei den Patienten eine Nierenschädigung oder eine Hypophosphatämie bei Knochenerkrankungen vorliegt.

Liegen also weder renale noch ossäre Erkrankungen vor, erlauben aluminium- und magnesiumhaltige Antazida eine sichere und wirksame Therapie dyspeptischer Störungen und Erkrankungen, da toxische Nebenwirkungen und Akkumulation von Metallionen bei bestimmungsgemäßen Gebrauch ausgeschlossen sind. Angesichts der zahlreichen heilsamen Wirkungen, die neben dem antaziden Effekt von aluminiumhaltigen Antazida bekannt sind (s.o.), werden Antazida - nicht nur aus wirtschaftlichen Gründen - weiterhin ihren bedeutsamen Platz im Konzert der modernen Magentherapeutika behalten. Grundsätzlich muss dennoch sowohl im ärztlichen Verantwortungsbereich als auch besonders bei der Selbstmedikation darauf geachtet werden, dass eine Langzeitbehandlung mit diesen wirksamen Medikamenten nur unter ärztlicher Kontrolle vor allem der Serumelektrolyte durchgeführt werden sollte.