Chronopharmakologie
Warum wirken Antazida zu jeder Tageszeit gleich gut, andere 'Magenmittel' aber nicht?

Alles irdische Leben spielt sich rhythmisch im Ablauf der Zeit ab. Diese rhythmische Ordnung ist eines der wichtigsten Merkmale unserer Natur überhaupt ("Chrono-Biologie" [1]). Dies gilt auch für die Verdauungsorgane, deren Funktion sich zeitabhängig ändert. Bewusst wird uns das oft erst, wenn wir krank werden, z. B. die natürlicherweise abends erhöhte Säurefreisetzung im Magen schmerzhaft noch weiter verstärkt ist. In der Medizin hat die Zeitabhängigkeit der Lebensvorgänge erhebliche Effekte z. B. auf die Aufnahme von Arzneimitteln, ihren Transport, ihre Wirkung und schließlich auch auf ihre Verstoffwechselung ("Chrono-Pharmakologie"). In dem für Fachleute und interessierte Laien gleichermaßen faszinierenden Sachbuch "Chronopharmakologie - Tagesrhythmen und Arzneimittelwirkung" [2] beschreibt "Zeitexperte" und Pharmakologe Prof. Dr. Björn Lemmer von der Uni Mannheim, unter anderem wichtige Aspekte bei bedeutsamen "Magenmitteln".

Abb. 1: Circadianer Rhythmus in der Magensäuresekretion bei Gesunden (blau) und Patienten mit Ulkus (rot) [1].

Chronobiologie von Speiseröhre und Magen  Schon seit vielen Jahrzehnten sind die tageszeitlichen Schwankungen der Magensäure-Sekretion bekannt (Abb. 1). Die gegen Abend ansteigende Säure-Freisetzung durch die Belegzellen in der Magenschleimhaut deckt sich weitgehend mit der Tagesrhythmik der Magenwand-Durchbrüche (Auslöser hierfür sind zumeist säurebedingte Magengeschwüre, s. u.) (Abb. 2). Auch die glatte Muskulatur von Speiseröhre- oder Magenwand, die z. B. für den Speisentransport, deren Durchmischung oder den Weitertransport zuständig ist, unterliegt bei ihrer Funktion tageszeitlichen Schwankungen. So z. B. die Magen-Entleerungszeit, die bei Gesunden am Morgen deutlich kürzer als am Abend ist. Klar ist, dass bei einem Teil der Patienten mit chronischer Refluxkrankheit eine Funktionsstörung der neuromuskulären Steuerung der Speiseröhre ursächlich für das Beschwerdebild mit Sodbrennen verantwortlich ist. Dies kann z. B. mit Langzeit-Druckmessungen innerhalb der Speiseröhre gezeigt werden. Unklar ist noch, ob bei manchen Patienten nicht vielleicht die normale rhythmische Organ-Steuerung versagt. Entscheidend für die Wirkung von Arzneimitteln ist auch die rhythmische Schwankung der Durchblutung nicht nur der Leber, sondern des gesamten Verdauungsapparates (inkl. des unteren Speiseröhren-Drittels): Je höher die Durchblutung ("Perfusion"), desto rascher die Aufnahme von Wirkstoffen in den Körper. Am größten ist die Durchblutung etwa gegen 3 Uhr nachts, am geringsten 12 Stunden später.

H₂-Blocker  Diese Wirkstoffgruppe hat vor Jahrzehnten die Therapie des Magengeschwürs ("Ulkus") revolutioniert und innerhalb weniger Jahre die Magen-Chirurgen vorläufig arbeitslos gemacht. Grund: Die H₂-Blocker machten schwere Magengeschwüre und hierdurch bedingtes Magenbluten sowie lebensgefährliche Magenwand-Durchbrüche ("Ulkus-Perforation") zu seltenen Ausnahmesituationen. Langjährige Forschungen mit der Substanzgruppe (die die Bildung und Freisetzung von Magensäure hemmt) ergaben, dass es angesichts der tageszeitlichen Schwankung der Säuresekretion besonders geeignete Zeitpunkte für die Einnahme der H₂-Blocker gibt, nämlich Abends. Dies erlaubt bei den meisten Patienten auf die, über den Tag verteilte, mehrmalige Medikamenten-Gabe zu verzichten, was natürlich die regelmäßige Einnahme und Therapietreue ("Compliance") erheblich erleichtert. Allerdings sollte nachher nichts mehr gegessen werden. Für Chrono-Pharmakologen wie Prof. Lemmer zeigten die H₂-Blocker-Forschungen noch ein weiteres, hochinteressantes Ergebnis: Selbst wenn dauernd die gleiche Menge des Wirkstoffes im Blut ist, schwankt die säurehemmende Wirkung im Tagesverlauf, ist abends schwächer als z. B. tagsüber ("tageszeitlich schwankende Dosis-Wirkungs-Beziehung").

Abb. 2: Tagesrhythmik in der Häufigkeit von Magerdurchbrüchen [2].

Protonenpumpenhemmer (PPI)  Diese Substanzgruppe dominiert derzeit die Behandlung des Ulkusleidens. Das Tagesprofil der PPIs stellt sich genau umgekehrt dar wie das der H₂-Blocker: Am Morgen eingenommene PPIs erhöhen den pH-Wert im Magen stärker (d. h., machen den Magensaft weniger sauer), als wenn die Mittel am Abend eingenommen werden. Dies hat zum einen mit einer besseren Aufnahme des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt am Vormittag zu tun ("Resorption"), zum anderen auch mit einer verstärkten Zerstörung durch abendlich ansteigende Magensäure ("Bioverfügbarkeit").

Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin^®)  ASS und andere ähnlich wirkende Medikamente mit schmerzlindernder und entzündungshemmender Wirkung (sog. "nicht-steroidale Antirheumatika", NSAR) sind heute die Hauptursache für die massive Schädigung der Magenschleimhaut, gefährliche Magenblutungen und lebensbedrohliche Magenwand-Durchbrüche. Hiervon bedroht sind vor allem Millionen von Rheuma-Patienten, die solche NSAR täglich einnehmen. Obwohl die Mechanismen noch nicht endgültig klar sind, zeigt die moderne Chronopharmakologie: Abends eingenommene NSAR wie Acetylsalicylsäure oder andere Wirkstoffe werden besser vertragen als bei morgendlicher Gabe.

Abb 3. Makrostruktur von Algeldrat: Hexagonale Einheiten (hellgrün = Zentrales Al-Ion; dunkelgrün = randständige Hydroxidionen über die die Oktaeder miteinander verbunden sind; lila = randständige Wassermoleküle)

Antazida  Medikamente, die die Magensäure in Speiseröhre und Magen wirksam neutralisieren können ("Antazida"), wie z. B. das Ringgitter Algeldrat (Abb. 3) weisen keine chronopharmakologischen Besonderheiten auf. Grund: Sie brauchen wie H₂-Blocker oder PPIs nicht erst aus dem Darm in den Körper hinein aufgenommen zu werden, bevor sie die Säure unschädlich machen können. Denn: Sie wirken direkt dort, wo die Säure gebildet wird oder wo die Säure Körpergewebe angreift, also in Speiseröhre (Sodbrennen), Magen oder Zwölffingerdarm. Tageszeitliche Wirkunterschiede hängen ausschließlich von der individuellen Magensäuremenge ab. Nicht zuletzt deshalb sind Algeldrat und andere effektive Antazida bei der bedarfsabhängigen raschen Linderung von Sodbrennen-Beschwerden so wirksam. Hinweis: Das Aluminiumhydroxid in Algeldrat neutralisiert nicht nur Säure, hebt also den pH-Wert im Magen an, sondern fördert auch die Heilung von geschädigter Schleimhaut. Und zwar bereits in geringen Mengen, die praktisch keinen Einfluss auf den pH-Wert haben [3, 4].